Nació el 16 de marzo de 1926 en Nueva Jersey, hijo de un matrimonio dedicado al espectáculo musical. Su carrera artística arrancó junto al actor y cantante estadounidense Dean Martin, con quien conformó un dúo de comedia que recorrió bares, radios y, por supuesto, pantallas.
Este dúo dinámico hizo cientos de presentaciones entre fines de la década del 40 y mediados de los 50, cuando se separaron de manera abrupta. El reencuentro se dio añares después, gracias al amigo en común de ambos: el legendario Frank Sinatra.
Su primera película en solitario, El Delincuente (The Delicate Delinquent, 1957), dio pie a grandes éxitos de taquilla que incluyeron El Botones (The Bellboy, 1960), El Profesor Chiflado (The Nutty Professor, 1963), Un Loco con Suerte (Who's Minding the Store?, 1963) y Las Joyas de la Familia (The Family Jewels, 1965), entre muchísimas otras.
Sus muecas quedaron grabadas en las retinas de millones de personas, que fueron testigos de su magia en el cine y la televisión, tanto delante como detrás de cámara.
Además de ser un astro del cine, fue uno de los más importantes representantes de la Asociación contra la Distrofia Muscular, que lo tuvo de presidente desde principios de 1950 hasta 2011. Gracias a su trabajo desinteresado en la asociación, se llevó distinciones como el Premio Humanitario Jean Hersholt y el título de Comendador de la Legión de Honor, ambos en el año 2008.
En cuanto a su vida familiar, Lewis estuvo casado dos veces. Su primer matrimonio fue con Patti Palmer (1944-1980), con quien tuvieron 6 hijos. En 1983 se casó con SanDee Pitnick, quien lo acompañó hasta el día de su muerte, y con la que adoptaron una hija.